Na przebieg cyklu folianów aktywnie wpływa enzym reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR − methylenetetrhydrofolate reductase) katalizujący reakcję redukcji 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylenotetrahydrofolianu, który jest niezbędny w reakcji przekształcania homocysteiny do metioniny przez syntazę metioninową. Enzym ten kodowany jest przez gen MTHFR znajdujący się na krótkim ramieniu pierwszego chromosomu (1p36.3). Zmniejszona aktywność MTHFR, która często uwarunkowana jest genetycznie niedostateczną syntezą 5-metylenotetrahydrofolianu, prowadzi do wzrostu poziomu homocysteiny, jednocześnie blokując dostępność grupy metylowej w reakcji remetylacji homocysteiny do metioniny. Oprócz czynników genetycznych, do czynników wpływających na wzrost stężenia homocysteiny należy zaliczyć dostępność koenzymów: witaminy B₆ i B₁₂, czynniki jatrogenne, stosowanie używek i współwystępowanie niektórych chorób^{1, 2}.

Hiperhomocysteinemia a ciąża

Podwyższone stężenie homocysteiny w organizmie może powodować bezpośrednie uszkodzenie komórek śródbłonka, spadek stężenia tlenku azotu, a także generować stres oksydacyjny, migrację leukocytów do ściany naczyń, przyspieszenie powstawania komórek piankowatych i ogólne nasilenie procesu zapalnego. Nadmierna ilość homocysteiny może się również gromadzić w komórkach zarodka i wywierać bezpośredni wpływ cytostatyczny, co może być przyczyną wystąpienia wad cewy nerwowej (NTD − neural tube defects), układu moczowego, sercowo-naczyniowego, rozszczepu podniebienia i warg u płodu. Nadmierne stężenie homocysteiny w organizmie u kobiet w ciąży może prowadzić do rozwoju licznych powikłań, do których zaliczyć można przede wszystkim: poronienia nawracające, poród przedwczesny, obumarcie wewnątrzmaciczne, przedwczesne oddzielenie łożyska, stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu. Przyczyną tych zmian może być wystąpienie zakrzepicy i niewydolności łożyska lub arteroskleroza tętnic macicznych^{3, 4}.

Polimorfizm genu MTHFR a powikłania u kobiet w ciąży

Główne polimorfizmy genu MTHFR determinujące aktywność enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej i modulujące procesy związane ze szlakiem przemian folianów to rs1801133 i rs1801131. W przypadku pierwszej mutacji dochodzi do zamiany cytozyny na tyminę w pozycji 677, co skutkuje zmianą aminokwasu alaniny na walinę (Ala→Val), natomiast druga mutacja dotycząca polimorfizmu rs1801131 genu MTHFR polega na zmianie adeniny na cytozynę w pozycji 1298, co prowadzi do zamiany aminokwasu glutaminy na alaninę (Glu→Ala). W obu przypadkach dochodzi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej reduktazy MTHFR, wzrostu stężenia homocysteiny i zmniejszenia ilości kwasu foliowego i/lub witaminy B12 w organizmie^{1, 2}. Zmiany te mogą przyczyniać się do powstania wad rozwojowych u płodu lub rozwoju licznych powikłań w trakcie trwania ciąży. Dotychczas powiązano występowanie tych polimorfizmów między innymi z zespołem Downa, wadami cewy nerwowej, stanem przedrzucawkowym, poronieniami nawracającymi i porodem przedwczesnym. Częstość występowania poszczególnych genotypów jest uzależniona przede wszystkim od pochodzenia etnicznego. Szacuje się, iż w krajach europejskich nosicieli zmutowanego genotypu TT polimorfizmu rs1801133 jest od kilku do kilkunastu procent − w zależności od położenia geograficznego. Dotychczasowe badania wskazują, iż częstość występowania niekorzystnego genotypu w Polsce wynosi od 6 do 11%^5-7. Ciekawych wniosków dotyczących występowania zmutowanego allela dostarczyło badanie Agodi i wsp.⁸ z 2011 r. przeprowadzone na 307 kobietach w okresie rozrodczym, które wykazało, że częstość występowania genotypu TT polimorfizmu rs1801133 i alleli T z biegiem lat wzrasta. Badano kobiety urodzone od 1959 do 1994 roku z podziałem na grupy wiekowe. Wykazano wzrost częstotliwości występowania genotypu TT z 14,3% w grupie kobiet urodzonych w latach 1959−1979, do 28,2% w grupie kobiet urodzonych w latach 1980−1984. Jednocześnie częstość występowania allela T wzrosła o prawie 12%.