menu close arrow_back_ios person_add home

Zastosowanie badań nutrigenetycznych w okresie prekoncepcyjnym i ciąży

Karolina Karabin

NUTRIGENETYKA

04-05-2018

17/2018

Problem związany z niepłodnością dotyka coraz więcej par starających się o dziecko. Istnieje wiele czynników, które mogą zakłócić możliwość zajścia w ciążę. Część z nich należy do czynników środowiskowych, ale na powodzenie ciąży ma wpływ styl życia oraz dieta. Jak się okazuje liczy się tutaj nie tylko utrzymanie odpowiedniej masy ciała czy też stosowanie zasad piramidy zdrowego żywienia. Kluczem do sukcesu może okazać się wiedza dotycząca polimorfizmów w genach odpowiadających za szlaki metaboliczne składników odżywczych.

Witamina E i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

 

Witamina E jest skutecznym antyoksydantem rozpuszczalnym w tłuszczu, który chroni komórki jajowe i plemniki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Dlatego odpowiedni poziom witaminy E w tkankach jest istotny w kontekście płodności. Wykazano, że oksydacyjne uszkodzenia lipidów w błonie komórkowej mitochondriów może zmniejszać żywotność plemników, a witamina E pełni tutaj kluczową rolę ochronną13.

Ciekawych obserwacji dokonano w dużych randomizowanych badaniach klinicznych, gdzie u kobiet z genetyczną predyspozycją do choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE, ang. Venous thromboembolism) oceniano wpływ suplementacji witaminą E. Wykazano, że suplementacja witaminą E w dawce 600 IU/dobę może redukować ryzyko VTE u kobiet z polimorfizmem genu F514. Gen F5 koduje czynnik krzepnięcia V (tzw. czynnik V Leiden). Suplementacja witaminą E może hamować aktywność witaminy K i adhezję płytek krwi i w konsekwencji zmniejsza ryzyko incydentów zatorowo-zakrzepowych. Polimorfizmy rs6025 tego genu są przyczyną wrodzonej trombofili i podwyższonego ryzyka VTE. Badanie genetyczne w kierunku polimorfizmów czynnika V Leiden, oprócz wskazania osób z ryzykiem nawykowych poronień, może wskazać osoby, u których suplementacja witaminą E może być wskazana.

U mężczyzn z kolei warianty polimorfizmu rs6025 genu F5 mogą mieć paradoksalnie odwrotny skutek i być związane ze zwiększoną płodnością15. Wykazano, że mężczyźni z niekorzystnym wariantem polimorfizmu rs6025 mają większą liczbę plemników w nasieniu i są one bardziej żywotne w porównaniu z mężczyznami bez polimorfizmu. „Ryzyko poczęcia” u tych pierwszy było 3,5 razy wyższe niż u tych drugich. Wariant ten występuje dość często w populacji kaukaskiej (4–7%), co z ewolucyjnego punktu widzenia mogło dawać naszym przodkom jakąś korzyść, jednak biologiczny mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze poznany15, 16.

Podsumowując, nawracające poronienia (np. przez zawał łożyska) są jedną z przyczyn niepłodności i mogą być uwarunkowane polimorfizmami genu kodującego czynnik V Leiden. U takich kobiet zwiększenie dobowej podaży witaminy E mogłoby zmniejszyć ryzyko VTE i nawykowych poronień.

 

Kwas foliowy, witamina B12 i homocysteina

 

W latach 90. potwierdzono związek pomiędzy niedoborem kwasu foliowego a ryzykiem wad cewy nerwowej u płodu. Dlatego suplementacja tej witaminy jest zalecana w okresie planowania ciąży, przez co najmniej 6 tygodni w okresie prekoncepcyjnym, a następnie w trakcie ciąży17. Kwas foliowy m.in. chroni DNA komórek rozrodczych i płodu przed uszkodzeniami oraz razem z witaminą B12 utrzymuje procesy metylacji i prawidłowy poziom homocysteiny we krwi. Wysoki poziom homocyteiny we krwi (hiperhomocyteinemia) może prowadzić do incydentów zakrzepowo-zatorowych i podobnie jak w przypadku polimorfizmów genu F5 prowadzić do nawykowych poronień.

U mężczyzn odpowiednia podaż kwasu foliowego, jak i witaminy B12, zwiększa zdolność spermy do zapłodnienia, a tym samym szansę zagnieżdżenia się zarodka i zajścia w ciążę18. Wykazano, że metabolizm kwasu foliowego może być uwarunkowany genetycznie i jest zależny od polimorfizmów genu MTHFR kodującego reduktazę 5,10-metylenotetrahydrofolianową.

Najczęściej opisywanym polimorfizmem genu MTHFR jest polimorfizm polegający na podstawieniu w miejscu cytozyny w pozycji 677 tyminy (c.677C>T). Polimorfizm ten wpływa na aktywność enzymu. Występuje on u 8–20% mieszkańców Ameryki Północnej, Europy i Australii. U osób z niekorzystnymi wariantami genu MTHFR aktywność enzymu jest obniżona. Niekorzystny wariant występuje u około 50% kobiet – kobiety z wariantem heterozygotycznym CT polimorfizmu c.677C>T przyswajają o 30% mniej kwasu foliowego, a z wariantem homozygotycznym TT o 70% mniej niż kobiety z wariantem prawidłowym CC. Zastosowanie kwasu foliowego w zalecanych dawkach (tj. u kobiet i mężczyzn powyżej 19 roku życia 400 µg/dobę, a u kobiet ciężarnych 600 µg/dobę) u osób z blokiem metabolicznym może być niewystarczające. Dlatego w tej grupie osób zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego w formie zmetylowanej, np. w postaci kwasu lewomefoliowego17. Dodatkowo niedobory mogą być nasilone przez przyjmowanie metforminy, otyłość i choroby przewodu pokarmowego.

Metanaliza opublikowanych badań wykazała, że polimorfizm c.677C>T genu MTHFR może także wpływać na płodność mężczyzn. Mężczyźni z niekorzystnymi wariantami (CT i TT) genu MTHFR wykazywali wyższe ryzyko niepłodności wynikające z jakości nasienia w porównaniu z mężczyznami z wariantem prawidłowym (CC). Mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze wyjaśniony, ale wiadomo, że enzym MTHFR wykazuje wyższą aktywność w jądrach niż innych organach, co wskazuje na jego istotną rolę w procesie spermatogenezy19.

 

Gen FUT2 – niedobór witaminy B12 i dysbiozy jelitowe

 

Witamina B12 z uwagi na uczestnictwo w szlaku metylacji współdziała z kwasem foliowym w syntezie DNA oraz utrzymaniu poziomu homocysteiny w organizmie. Dodatkowo witamina B12 uczestniczy w syntezie krwinek czerwonych, zapobiegając niedokrwistości megaloblastycznej. Niedobór witaminy B12 wpływa na męską płodność poprzez spadek ruchliwości i ilości plemników w nasieniu oraz zwiększenie uszkodzeń DNA w plemnikach. Suplementacja witaminą B12 zwiększa jakość nasienia poprzez zmniejszenie poziomu homocysteiny, redukcję stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego20, 21.

Polimorfizm rs601338 genu FUT2 kodującego enzym fukozylotransferazę 2 może wpływać na obniżenie poziomu witaminy B12 we krwi, ponieważ jest on pośrednio zaangażowany w procesy wchłaniania witaminy B12 i jej transport komórkowy. Fukozylotransferaza 2 jest odpowiedzialna za powstawanie tzw. antygenu H, który uczestniczy w tworzeniu grup krwi AB0. Osoby z genotypem GG i GA polimorfizmu rs601338 genu FUT2 nazywane są „secretors”. Wydzielają one antygen H i są wrażliwsze na infekcje Helicobacter pylori, ponieważ antygen H ułatwia bakterii przyleganie do komórek żołądka. Z kolei wchłanianie witaminy B12 wymaga obecności czynnika wewnętrznego (IF), którego wydzielanie może być zaburzone przez H. pylori, prowadząc do niedoborów witaminy B12. Wykazano, że w porównaniu z osobami z genotypem AA osoby z genotypem GG i GA są bardziej narażone niedobór witaminy B12, szczególnie te, które nie dostarczają odpowiedniej ilości witaminy w diecie, jak wegetarianie i weganie22.

Inna ważną konsekwencją rs601338 genu FUT2 jest jego wpływ na mikroflorę jelit. Osoby z genotypem AA nazywane są „non-secretors” i nie wydzielają antygenu H – choć dobrze wchłaniają witaminę B12, to posiadają mniejszą ilość korzystnych bakterii z rodzaju Bifidobacterium oraz tendencje do przerostu drożdżaków z rodzaju Candida. Wynika to z faktu, że nie wydzielą one przez błony śluzowe nie tylko antygenu H, ale także innych ważnych oligosacharydów, które są pożywieniem dla korzystnych bakterii jelitowych23.

Powyższe zjawisko może mieć poważne konsekwencje dla kobiet w ciąży, gdyż posiadanie wariantu AA będzie predysponowało do dysbioz jelitowych, co w trakcie porodu może prowadzić do transferu na noworodka nieprawidłowej mikroflory jelitowej24. Wykazano, że niemowlęta karmione przez matki „non-secretors” wykazywały opóźnioną kolonizację przewodu pokarmowego przez bakterie z rodzaju Bifidobacterium, co wynika ze zmniejszonego wydzielania do mleka oligosacharydów25.

Warianty genu FUT2 mogą być istotnym czynnikiem wpływającym na indywidualizację zaleceń żywieniowych u osób planujących dziecko oraz w trakcie ciąży. U osób z genotypem „secretors” należy przestrzegać dobowej dawki witaminy B12: dla kobiet i mężczyzn powyżej 19 roku życia – 2,4 µg/dobę, a dla kobiet ciężarnych – 2,6 µg/dobę. Podobnie jak w przypadku kwasu foliowego, zaleca się spożycie form aktywnych witaminy B12, np. w postaci metylokobalaminy. Poza tym należy wesprzeć wchłanianie witaminy B12 poprzez usprawnienie pracy żołądka, wykonanie diagnostyki w kierunku Helicobacter pylorii i dysbioz jelitowych. U osób ze zdiagnozowaną chorobą Addisona-Biermera posiadanie genotypu „secretors” może jeszcze bardziej nasilić niedobory witaminy B12. Znajomość statusu genu FUT2 może również pomóc w odpowiedzi, czy u danego pacjenta stosować pre- i probiotyki. Osoby z genotypem „non-secretors” będą miały większe zapotrzebowanie na oligosacharydy i szczepy probiotyczne z rodzaju Bifidobacterium. Również przebyta antybiotykoterapia będzie u tych osób skutkowała większą dysbiozą jelitową. 

 

Podsumowanie

 

Niepłodność męska i żeńska stanowi poważny globalny problem. Choć zjawisko to jest wieloczynnikowe, wykazano, że niektóre postacie niepłodności mogą być modyfikowane przez zmianę nawyków żywieniowych. Sposób metabolizowania, szczególnie mikroskładników, może być uwarunkowany genetycznie. Z uwagi na to badania nutrigenetyczne stają się coraz bardziej popularnym narzędziem indywidualizacji zaleceń żywieniowych dla dietetyków, ale również wskazówką dla lekarzy, jak prowadzić pacjenta przed i w trakcie ciąży. Celem badania jest taka indywidualizacja zaleceń, aby pacjent czerpał korzyści z odpowiednio zbilansowanej diety, która wesprze jego indywidualny potencjał prokreacyjny. Niektóre polimorfizmy genetyczne mogą także przewidywać predyspozycje do patologii, których skutki również można korygować odpowiednim żywieniem. Przykładem są incydenty zakrzepowo-zatorowe, które mogą być przyczyną nawykowych poronień.

 

O roli żywenia w kontekście niepłodności (np. tutaj) oraz prawidłowego przebiegu ciąży (np. tutaj) pisaliśmy w innych artykułach w dziale Ciąża, karmienie, płodność.

Studium przypadku

 

Pacjentka (wiek 29 lat) od kilku miesięcy wraz z partnerem stara się o dziecko. Niestety pierwsza ciąża zakończyła się poronieniem. Pacjentka przed zajściem w ciążę była pod kontrolą lekarza i wykonała szereg badań: morfologię krwi, lipidogram, hormony tarczycy, ogólne badanie moczu itp. Wszystkie wyniki badań były prawidłowe. Lekarz zlecił suplementację kwasem foliowym oraz zrezygnowanie z używek, jak: alkohol, papierosy i kawa. Pacjenta od wielu lat uskarża się na zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz okresowe wahania nastroju. Podejrzewano u niej również endometriozę, jednak nie wykonano w tym kierunku żadnych specjalistycznych badań, np. laparoskopii. Przed kolejną próbą zajścia w ciążę w celu poprawy stylu życia i nawyków żywieniowych pacjentka zgłosiła się do gabinetu dietetycznego. Pacjentce wdrożono zdrową, zbilansowaną, opartą o nieprzetworzone produkty dietę oraz zaproponowano wykonanie panelu badań nutrigenetycznych, który miał na celu spersonalizowanie jej zaleceń żywieniowych. Ponadto zlecono u niej badanie poziomu witaminy D, kwasu foliowego, witaminy B12 i homocysteiny z krwi.

 

Tabela 1. Wyniki badania nutrigenetycznego*

 

Badany gen (numer referencyjny polimorfizmu)   Wykryty wariant genu   Zalecenia żywieniowe
         
MTHFR (rs1801133)   TT   Istnieje wyższe ryzyko niedoboru kwasu foliowego w przypadku spożycia dawki dobowej niższej niż zalecana. Należy zapewnić dobowe spożycie kwasu foliowego, które wynosi co najmniej 400 μg dla osób powyżej 19 r.ż. lub 600 μg dla kobiet w ciąży. Zaleca się suplementację zmetylowanego kwasu foliowego, ponieważ blok metaboliczny nie pozwala na prawidłowe przemiany kwasu foliowego w organizmie.
         
F5 (rs6025)   CC   Wykryto typowe ryzyko choroby zatorowo-zakrzepowej uwarunkowane genem F5; stosowanie suplementacji witaminy E nie wpłynie na obniżenie ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy przestrzegać zalecanej dawki dobowej witaminy E, wynoszącej 8 mg dla kobiet lub 10 mg dla mężczyzn i kobiet w ciąży powyżej 19 r.ż.
         
FUT2 (rs601338)   AA  

Wykryto typowe ryzyko niedoboru witaminy B12; należy przestrzegać zalecanej dobowej dawki witaminy B12 dla kobiet i mężczyzn powyżej 19 r.ż. – 2,4 µg, a dla kobiet ciężarnych – 2,6 µg. Wykryty wariant genu („non-secretors”) może warunkować niekorzystny stan mikroflory jelit. Osoby z genotypem AA mają wyższe prawdopodobieństwo zmniejszonej liczby bakterii z rodzaju Bifidobacterium oraz ryzyko przerostu drożdżaków z rodzaju Candida. Zaleca się przyjmowanie preparatów pre- i probiotycznych

         
GSTT1 (insercja lub delecja)   delecja (Del)   Wykryto wariant Del genu GSTT1; występuje ryzyko niedoboru witaminy C przy niedostatecznym jej spożyciu. Należy spożywać zalecaną dobową dawkę witaminy C, która wynosi: kobiety – 75 mg, kobiety w ciąży – 80–85 mg, mężczyźni – 90 mg na dobę. Palacze wymagają dodatkowych 35 mg na dobę. Zalecane jest spożywanie witaminy C ze źródeł naturalnych.

* W tabeli został przedstawiony fragment panelu badania nutrigenetycznego. Wybrano polimorfizmy omówione w artykule.

 

Komentarz do wyniku: Pacjentka jest homozygotą TT dla genu MTHFR, czego konsekwencją może być zmniejszone przyswajanie kwasu foliowego nawet o 70%. Pacjentka posiada typowe ryzyko choroby zatorowo-zakrzepowej uwarunkowane genem F5, co jednak nie wyklucza u niej innych przyczyn trombofili. Wykryto również typowe ryzyko niedoboru witaminy B12, jednak pacjentka posiada wariant „non-secretors” genu FUT2, przez co ma predyspozycje do dyzbioz jelitowych. Posiada ona również podwyższone ryzyko niedoboru witaminy C przy niedostatecznej jej podaży.

Interwencja żywieniowa: Pacjentce zalecono suplementację zmetylowaną formą kwasu foliowego w dawce 400–600 μg/dobę (oznaczenie homocysteiny we krwi wykazało, że była ona nieznacznie podwyższona, co mogło świadczyć o zaburzonym procesie metylacji). Dodatkowo dietę uzupełniono synbiotykiem ze szczepami bakterii z rodzaju Bifidobacterium. Synbiotyk polecono przyjmować pacjentce przed ciąża, w jej trakcie i również po porodzie u dziecka, jeśli nie będzie przeciwwskazań. Plan żywieniowy wzbogacono o warzywa i owoce z dużą zawartością witaminy C. Zalecono również zrezygnowanie z alkoholu i palenia papierosów (pacjentka paliła regularnie od 20 r.ż.).

PRZYPISY

  1. WHO: Manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
  2. Pfeifer S. i wsp., Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss, “Fertil Steri” 5, 2008, 60.
  3. Chavarro J.E. i wsp., Diet and lifestyle in the prevention of ovulatory disorder infertility, “Obstetrics & Gynecology” 5, 2007, 1050–1058.
  4. Agarwal A., Sekhon L.H., The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility, “Hum Fertil (Camb)” 13(4), 2010, 217–225.
  5. Polak G. i wsp., Total antioxidant status of peritoneal fluid in infertile women, “Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol” 94, 2001, 261–263.
  6. Ruder E.H. i wsp., Female dietary antioxidant intake and time to pregnancy among couples treated for unexplained infertility, “Fertil Steril.” 101(3), 2014, 759–66.
  7. Ginsberg G. i wsp., Genetic Polymorphism in Glutathione Transferases (GST): Population distribution of GSTM1, T1, and P1 conjugating activity, “J Toxicol Environ Health B Crit Rev.” 12(5–6), 2009, 389–439.
  8. Cahill L.E. i wsp., Functional genetic variants of glutathione S-transferase protect against serum ascorbic acid deficiency, „Am J Clin Nutr.” 90, 2009, 1411–1417.
  9. Block G. i wsp., Serum vitamin C and other biomarkers differ by genotype of phase 2 enzyme genes GSTM1 and GSTT1, “Am J Clin Nutr.” 94, 2011, 929–937.
  10. Grazuleviciene R. i wsp., Maternal Smoking, GSTM1 and GSTT1 Polymorphism and Susceptibility to Adverse Pregnancy Outcome, “Int J Environ Res Public Health.” 6(3), 2009, 1282–1297.
  11. Nukui T. i wsp., Maternal/newborn GSTT1 null genotype contributes to risk of preterm, low birthweight infants, “Pharmacogenetics” 14(9), 2004, 569–576.
  12. Jarosza M. (red.), Normy żywieniowe dla populacji Polskiej, IŻŻ, 2017.
  13. Suleiman S.A. i wsp., Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E, “J Androl.” 17(5), 1996, 530–537.
  14. Glynn R.J. i wsp., Effects of random allocation to vitamin E supplementation on the occurrence of venous thromboembolism: report from the Women’s Health Study, “Circulation” 116, 2007, 1497–503.
  15. Van Dunne F.M. i wsp., Gender-specific association of the factor V Leiden mutation with fertility and fecundity in a historic cohort. The Leiden 85-Plus study, “Hum Reprod” 21, 2006, 967–971.
  16. Van Mens T.E., Joensen U.N., Bochdanovits Z., Takizawa A., Peter J., Jørgensen N., Szecsi P.B., Meijers J.C.M., Weiler H., Rajpert-De Meyts E., Repping S., Middeldorp S., Factor V Leiden is associated with increased sperm count, "Hum Reprod." 1, 32(11), 2017, 2332–2339.
  17. Poręba R. i wsp., Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży, “Ginekol Pol.” 82, 2011, 550–553.
  18. Boxmeer J.C. i wsp., IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid, “Hum Reprod.” 24(5), 2009, 1059–1066.
  19. Gong M. i wsp., MTHFR 677C>T polymorphism increases the male infertility risk: a meta-analysis involving 26 studies, “PLoS One” 20, 10(3), 2015, 0121147.
  20. Ebisch I.M.W. i wsp., Homocysteine, glutathione and related thiols affect fertility parameters in the (sub)fertile couple, “Hum. Reprod.” 21(7), 2006, 1725–1733.
  21. Banihani S.A., Vitamin B12 and Semen Quality, „Biomolecules” 7(2), 2017, 42.
  22. Hazra A. i wsp., Common variants of FUT2 are associated with plasma vitamin B12 levels, “Nature Genetics” 40(10), 2008, 1160–1162.
  23. Wacklin P. i wsp., Secretor Genotype (FUT2 gene) Is Strongly Associated with the Composition of Bifidobacteria in the Human Intestine, “PLoS One” 6(5), 2011, 20113.
  24. Kumar H. i wsp., Secretor Status Is Strongly Associated with Microbial Alterations Observed during Pregnancy, “PLoS One” 31, 10(7), 2015, 0134623.
  25. Lewis Z.T. i wsp., Maternal fucosyltransferase 2 status affects the gut bifidobacterial communities of breastfed infants, “Microbiome” 3, 2015, 13.

O autorze

Karolina Karabin

CZYTAM ARTYKUŁY

Biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, konsultant ds. żywienia i stylu życia. Z wykształcenia biolog ze specjalizacją mikrobiologia i diagnosta laboratoryjny, z ponad 10-letnim stażem w pracy laboratoryjnej. Absolwentka Studium Medycyny Molekularnej oraz członek Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka. Kierownik grantów naukowych realizowanych w Pracowni Diagnostyki Molekularnej przy Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Tytuł doktora nauk medycznych w zakresie biologii medycznej obroniła na I Wydziale Lekarskim WUM. W pracy naukowej interesują ją mechanizmy molekularne powstawania różnych chorób, ponieważ jest to klucz do ich zapobiegania i punkt wyjścia do opracowywania skutecznych terapii. Z tego powodu w swojej pracy doktorskiej zajmowała się zagadnieniem podłoża genetycznego białaczek u dorosłych i możliwością zastosowania u nich terapii celowanych. Autorka wielu prac naukowych i popularnonaukowych z zakresu diagnostyki laboratoryjnej, biologii molekularnej i żywienia. Jej pasją jest dietetyka i tematy związane ze zdrowiem przewodu pokarmowego. Szczególnie interesuje ją wpływ szeroko pojętego współczesnego stylu życia na procesy molekularne w organizmie i długowieczność. Wiedzą dotyczącą diagnostyki i dietoterapii chorób dzieli się ze specjalistami i pacjentami na konferencjach, szkoleniach, webinarach oraz na łamach czasopism branżowych i portali internetowych, a także na swoim koncie na Instagramie @dr_karabin