Wydaje się, iż genami szczególnie związanymi z rozwojem cukrzycy typu 2 i/lub jej powikłaniami są geny: PPARγ–kodujący receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów-gamma, IRS-1 – gen substratu-1 receptora insuliny, gen KCNJ11 kodujący białko kompleksu kanału potasowego, gen WFS1 kodujący białko wolfarminę oraz geny HNF1A i HNF1B, TCF7L2².

Polimorfizm genu PPARγ

Aktywacja receptora PPARγ wpływa na różnicowanie się komórek tłuszczowych na małe, bardziej dojrzałe i wrażliwe na insulinę. Ponadto zaobserwowano, że stymulacja receptora powoduje głównie przyrost tkanki tłuszczowej podskórnej, a w mniejszym stopniu trzewnej. Gen kodujący tenreceptor może zatem odgrywać istotną rolę w rozwoju cukrzycy typu 2³. Na szczególną uwagę zasługuje najczęściej opisywany w literaturze polimorfizm rs1801282 genu PPARγ. Dochodzi w nim do zamiany cytozyny na guaninę, co sprawia, że prolina w białku zostaje zastąpiona alaniną (Pro12Ala). Mutacja ta została zaobserwowana i po raz pierwszy opisana w 1997 r., a jej częstotliwość występowania różni się w zależności od opisywanej populacji⁴. Najwyższa występuje u rasy kaukaskiej – 12%, wśród osób czerwonoskórych wynosi około 8%, natomiast u Azjatów i mieszkańców Afryki częstotliwość szacowana jest jedynie na poziomie 1−3%. U osób ze zmutowanym genem obserwuje się mniejszą aktywność receptora, co związane jest z obniżonym powinowactwem do DNA i ograniczoną oraz mniej efektywną transkrypcją zależną od PPARG, co sprawia, że proces adipogenezy zostaje osłabiony. U osób posiadających przynajmniej jeden allel Ala zaobserwowano również zmniejszoną o 20−30% aktywność lipazy lipoproteinowej oraz oksydazy acylo-CoA, która bierze udział w reakcji przekształcania kwasów tłuszczowych w acetylokoenzym A w tkance tłuszczowej⁵.

Wang z zespołem wykazał, że obecność allela Ala może wiązać się z poprawą wydzielania insuliny i odgrywać rolę ochronną w przypadku cukrzycy typu 2. Wykazano, że obecność polimorfizmu Pro12 związana jest z 1,27-krotnym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2 w porównaniu z nosicielami Ala12⁶. Z kolei badania przeprowadzone w 2014 r. przez Azaba i jego zespół⁷ potwierdziły wyższą częstość występowania genotypu Pro12Pro u osób z cukrzycą typu 2 oraz w grupie osób z cukrzycą i nefropatią w porównaniu z grupą kontrolną.

Należy pamiętać o tym, że ryzyko cukrzycy typu 2,oprócz polimorfizmów w obrębie genu PPARγ, mogą zwiększać również polimorfizmy w obrębie genów PPARα i PPARδ. Wydaje się, że interakcje pomiędzy tymi genami w połączeniu z PPARγ mogą wpłynąć na jeszcze wyższe ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 i jej ewentualnych powikłań⁴.

Polimorfizm genu IRS-1

Jeszcze do niedawna naukowcy nie poświęcali zbyt dużej uwagi genowi IRS-1 i jego zależności z cukrzycą typu 2. Gen ten koduje substrat związany z białkową kinazą tyrozynową receptora insuliny. Jedną z inspiracji do ponownego zbadania tematu okazało się badanie Vergotine i jego zespołu⁸. Zaobserwowali oni, że polimorfizm Pro12Ala genu PPARγ jest istotnie związany z insulinoopornością oraz zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2, ale tylko wtedy, kiedy dodatkowo zostanie uwzględniony polimorfizm Gly972Arg genu IRS-1. Ponadto wydaje się, że białko IRS kodowane przez gen o tej samej nazwie odgrywa istotną rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej, która jest jednym z poważniejszych powikłań cukrzycy typu 2⁹. Odkrycie odpowiednich markerów w tym przypadku mogłoby pomóc w identyfikacji osób objętych szczególnie wysokim ryzykiem i pozwoliłoby na wczesną prewencję, aby nie dopuścić do powikłań.

Polimorfizm genu TCF7L2

Nowym odkryciem jest również gen TCF7L2, który koduje czynnik transkrypcyjny należący do szlaku sygnałowego Wnt. Szlak ten odgrywa istotną rolę w regulacji różnych procesów zachodzących w organizmie, takich jak: embriogeneza, różnicowanie, przeżywalność i proliferacja komórek. Badania wskazują, że występowanie niekorzystnego allela ryzyka T w przypadku polimorfizmu rs7903146 tego genu może zwiększać ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 aż 1,5-krotnie. Dokładny mechanizm w tym przypadku nie został jednak jeszcze poznany. Ciekawych wniosków dostarczyło trwające prawie 4 lata badanie Diabetes Prevention Study, w którym uczestniczyło ponad 2500 osób, z których część losowo została przydzielona do grup interwencyjnych i kontrolnych, a część wzięła udział w badaniu populacyjnym. Grupa interwencyjna została objęta opieką dietetyka – uczestnicy odbyli indywidualne konsultacje dietetyczne, otrzymali indywidualne zalecenia żywieniowe oraz dokładne wskazówki dotyczące zwiększenia aktywności fizycznej. Grupa kontrolna otrzymała ogólne zalecenia dotyczące żywienia i aktywności fizycznej. Każdemu z uczestników programu zbadano polimorfizm rs12255372 oraz rs7903146. Zaobserwowano, że zwiększone ryzyko cukrzycy dotyczyło wyłącznie grupy kontrolnej, co świadczy o ochronnym i zarazem silniejszym wpływie wprowadzenia korzystnych zmian w stylu życia w kontekście ewentualnego wystąpienia choroby nawet pomimo niekorzystnych wariantów genetycznych. Na uwagę zasługuje fakt, że genotyp TT polimorfizmu rs12255372 wiązał się aż z 2,8-krotnie wyższym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2, czego nie obserwowano w grupie interwencyjnej¹⁰. Wpływ czynników środowiskowych związanych z dietą na polimorfizm genu TCF7L2 zbadała również Fisher ze swoim zespołem, która chciała zbadać, czy odpowiednie spożycie produktów z pełnego ziarna może zmniejszać ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 pomimo obecności niekorzystnych wariantów polimorficznych. W przypadku niezmutowanego genotypu CC polimorfizmu rs7903146 wykazano, że spożycie produktów pełnoziarnistych wykazuje działanie ochronne w stosunku do ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2. Natomiast efektu tego nie było widać w przypadku nosicieli niekorzystnego allela T. Na podstawie tego badania można stwierdzić, że korzystny efekt spożycia produktów pełnoziarnistych faktycznie może być zależny od występującego wariantu genetycznego¹¹.