Światowa Organizacja Zdrowia kwalifikuje choroby otępienne jako niezakaźne epidemie lub epidemie XXI wieku. Największym wyzwaniem z jakim boryka się ludzkość całego świata stała się obecnie choroba Alzheimera. Jest to bowiem wieloczynnikowa choroba z nieustalonym, w dalszym ciągu, mechanizmem patofizjologicznym i brakiem celowanego leczenia. Obecnie szacuje się, że na całym świecie na chorobę otępienną choruje 47 mln ludzi, a do roku 2050 liczba ta przekroczy 130 mln. Przy czym warto zauważyć, że główną postacią otępienia jest choroba Alzheimera, stanowiąca 60-80% przypadków. Według danych Institute for Health Metrics and Evaluation, w 2019 roku w Polsce na chorobę Alzheimera lub choroby pokrewne chorowało 585 tys. osób [1].

Choroba Alzheimera jest postępującą, nieodwracalną chorobą neurozwyrodnieniową prowadzącą do śmierci części neuronów oraz całkowitej utraty pamięci i kontroli. W zasadzie nie ma jednej definicji choroby, jak też nie ma jednego czynnika odpowiedzialnego za jej powstanie i rozwój. Postuluje się udział co najmniej kilku czynników, w tym obecność płytek β amyloidowych, fosforyzowanego białka tau, tzw. splątków neurofibrylarnych, stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego ośrodkowego układu nerwowego [2]. Ważną rolę odgrywają także czynniki genetyczne; rodzinne występowanie choroby stwierdza się w 10-20% przypadków. Czynnikami genetycznymi odpowiedzialnymi za powstawanie choroby Alzheimera są mutacje genów białka prekursora amyloidu (beta-APP), preseniliny 1 (PSEN-1), preseniliny 2 (PSEN-2), natomiast jedynym udokumentowanym genetycznym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby jest polimorfizm genu apolipoproteiny E (ApoE) [3].

Wynikiem zmian wspomnianych wyżej są objawy kliniczne, które jednak należy traktować bardzo indywidualnie. Do pierwszych symptomatycznych oznak choroby Alzheimera należy zaliczyć trudności w przypominaniu sobie zdarzeń niedawnych. W miarę postępu choroby mogą się pojawić także: splątanie, zaburzenia mowy, utrata pamięci długotrwałej, wahania nastroju, drażliwość czy nawet agresja [4].

Diagnostyka choroby opiera się na wykonaniu testów oceniających zachowanie i zdolności kognitywne. W następnej kolejności wykonuje się badanie obrazowe oraz badanie markerów występujących w płynie mózgowo – rdzeniowym i w surowicy krwi. Trzy najlepiej potwierdzone biomarkery neuroobrazowe dla choroby Alzheimera to: 1) atrofia przyśrodkowego płata skroniowego w badaniu MRI oraz 2) hipometabolizm tylnego odcinka zakrętu obręczy i skroniowo-ciemieniowego w badaniu 18FDG-PET jako wskaźniki neurodegeneracji, 3) odkładanie się korowego β amyloidu w obrazowaniu PET [5].W płynie mózgowo –rdzeniowym oznacza się amyloid β1-42, amyloid β1-40, fosforylowane tau 181 i całkowite tau [6-8]. W dalszym ciągu jednak poszukuje się nowych biomarkerów odzwierciedlających uszkodzenie aksonów i dysfunkcję synaptyczną, które wydają się być istotne w świetle patologii synaptycznej, którą obserwuje się we wczesnym okresie choroby oraz jej związku z wynikami funkcjonalnymi i pogorszeniem funkcji poznawczych [9]. Natomiast pomiary stężenia β amyloidu, jako markera choroby Alzheimera we krwi obwodowej są w dalszym ciągu w fazie prac rozwojowych zmierzających do ustalenia i wyboru najbardziej precyzyjnej i czułej metody oznaczeń [10-16].

W chorobie Alzheimera zaburzona w stopniu znacznym jest integralność błony komórkowej neuronów, która jest warunkiem niezbędnym utrzymania plastyczności synaptycznej, przeciwdziała obumieraniu komórek [17]. Tworzenie i utrzymanie błon komórek nerwowych jest procesem dynamicznym, który w dużej mierze zależy od diety. Na przykład, fosfatydylocholina jest ważnym fosfolipidem w błonach komórek nerwowych, a jej synteza w mózgu wymaga choliny, urydyny i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) [takich jak kwas dokozaheksaenowy (DHA)], które pochodzą głównie z diety [18]. Cholina jest także potrzebna do syntezy neuroprzekaźników. Skład diety zatem jest krytyczny dla utrzymania struktury i funkcji neuronów. Nienasycone kwasy tłuszczowe ω-3, zwłaszcza DHA, bezpośrednio łagodzą wytrącanie się β amyloidu w mózgu lub pośrednio poprzez zwiększenie hydrolizy α-sekretazy [19].

Bardzo często w chorobie Alzheimera, ale także innych chorobach neurodegeneracyjnych obserwuje się niedobory pokarmowe. Z jednej strony, choroby neurodegeneracyjne dotyczą osób w wieku podeszłym, a zatem chory doświadcza zmian w funkcjonowaniu organizmu przypisanych do wieku, w tym różnego rodzaju zaburzeń dotyczących układu pokarmowego. A z drugiej strony, pojawiające się wówczas niedobory rzutują na rozwój chorób neurodegeneracyjnych. Przyjrzyjmy się zatem jak można wspomagać osoby starsze, żeby uniknąć przykrych w skutkach niedoborów oraz co i jak warto suplementować.

Niedożywienie jest częstym problemem występującym u osób starszych. Zaburzenia stanu odżywienia oraz idący za tym spadek masy ciała wiążą się ze zwiększonym ryzykiem chorobowości oraz śmiertelności. Niedożywienie nie wynika z braku środków wystarczających na zapewnienie podstawowych potrzeb człowieka, ale z postępu chorób, głównie otępiennych. Osoby z demencją często doświadczają kilku problemów związanych z odżywianiem. We wczesnych stadiach choroby, problemy z pamięcią i myśleniem mogą wpływać na planowanie, zakupy i przygotowywanie posiłków. W miarę postępu choroby, jedzenie i picie może stać się trudniejsze. Długookresowe badania sugerują, że niedożywienie u osób starszych zwiększa ryzyko otępienia, a także progresję zaburzeń poznawczych (z poziomu łagodnych zaburzeń poznawczych do otępienia, jak również w już rozwiniętym otępieniu) [20].Co ważne, u osób z zaburzeniami funkcji poznawczych i otępieniem równie często obserwuje się niedożywienie kaloryczne (związane z utratą masy ciała) jak też niedożywienie jakościowe (przebiegające bez utraty masy ciała, ale za to z niekorzystnymi zmianami w składzie ciała i podaży poszczególnych ważnych składników odżywczych). Racjonalny sposób odżywiania i odpowiednia dieta zapewniają prawidłowy stan odżywienia oraz dostarczają organizmowi wszystkich niezbędnych składników pokarmowych, w tym makro- i mikroelementów, a także witamin.

W rozwoju choroby Alzheimera obok klasycznych czynników ryzyka, jak starzenie się organizmu, podatność na tworzenie blaszek β-amyloidowych czy kumulacji białka tau, ważną rolę odgrywają witaminy. Przede wszystkim zwraca się uwagę na witaminy tzw. antyoksydacyjne jak A (zarówno prekursory – karotenoidy jak i formy aktywne - retinol i jego pochodne) E, C, ale także na witaminy biorące udział w prawidłowym metabolizmie homocysteiny jak witaminy z grupy B: B6, B12 czy kwas foliowy.

Ryzyko rozwoju choroby Alzheimera wzrasta wraz z wiekiem, równolegle z obniżeniem stężenia witaminy A, a dokładnie jej aktywnej postaci retinolu i jego pochodnych, która jest niezbędna dla funkcjonowania mózgu dorosłego człowieka [21].Witamina A jest pozyskiwana wyłącznie z pożywienia, a jej stężenie utrzymuje we krwi na poziomie około 2 μM [22]. Gdy jest potrzebna narządom docelowym, jak np. mózg, jest pobierana z krążenia przez komórki docelowe i metabolizowana do kwasu retinowego, jej aktywnego metabolitu. Kwas retinowy wiąże się z receptorami należącymi do nadrodziny receptorów jądrowych, których pobudzenie reguluje transkrypcję genów zaangażowanych w procesy poznawcze, w szczególności w procesy uczenia się i pamięci [23].

Obniżone stężenie witaminy A w surowicy u osób starszych było skorelowane z pogorszeniem funkcji poznawczych. Co ciekawe, w badaniach przedklinicznych interwencyjne podanie kwasu retinowego lub witaminy A zwiększało plastyczność synaptyczną, poprawiało neurogenezę hipokampa i zmniejszało liczne deficyty pamięci u starzejących się szczurów i myszy [24].

Witaminy z grupy B są niezbędne zarówno do rozwoju tkanki mózgowej w okresie płodowym, jak i do jej prawidłowego funkcjonowaniu w późniejszym życiu. Niedobór witaminy B1 – tiaminy może prowadzić do utraty neuronów, spadku aktywności enzymów zależnych od tej witaminy, nasilenia stres oksydacyjnego, powodującego uszkodzenia mikrogleju. We wszystkich chorobach związanych z neurodegeneracją stwierdzono obniżenie aktywności enzymów wtiaminozależnych w większym lub mniejszym stopniu [25], co pośrednio potwierdza występowanie korelacji stężenia tiaminy w organizmie i postępu procesów neurodegeneracji.

Wyniki badań na modelu zwierzęcym wskazują, że zaburzenie tiaminozależnych procesów leży u podstaw zmian patologicznych w chorobie Alzheimera, co wskazuje, że podaż tiaminy może mieć korzystny wpływ terapeutyczny. Natomiast, warto zauważyć, że duże dawki tiaminy, nawet do 3 g/dobę, stosowane u ludzi, powodowały redukcję stresu oksydacyjnego i poprawę metabolizmu glukozy, nie dając objawów przedawkowania [26].

Także witamina B3 - niacyna wykazuje działanie neuroprotekcyjne, wpływając zarówno na rozwój, jak i na wydłużenie czasu przeżycia neuronów. Odpowiednie stężenie witaminy B3 chroni aksony przed zwyrodnieniem, warunkując prawidłowy metabolizm energetyczny, wpływając na funkcje mitochondriów i homeostazę wapnia w komórkach nerwowych. Zaobserwowano, że niacyna w odpowiednim stężeniu zmniejsza toksyczność amyloidu, przywraca prawidłową neurotransmisjęi plastyczność synaptyczną u chorych w początkowym okresie choroby Alzheimera [27].

Niedobór witaminy B12 jest dość powszechny wśród populacji osób starszych. Skutkiem niedoboru witaminy B12 jest także hyperhomocysteinemia, która z kolei jest uważana za czynnik ryzyka wystąpienia zaburzeń poznawczych i otępienia, w tym także choroby Alzheimera [28]. Toksyczność homocysteiny w chorobie Alzheimera jest wynikiem stresu oksydacyjnego, uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz zaburzeń metylacji DNA, co z kolei powoduje wzrost stężenia β amyloidu. Zakłada się zmniejszenie ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera między innymi poprzez stosowanie na przestrzeni długiego okresu czasu prawidłowej diety, z właściwą zwartością witaminy B12 i kwasu foliowego [29].

Witamina C, obok witamin A i E, należy do najsilniejszych antyoksydantów. Odkąd stwierdzono, że stres oksydacyjny oraz związany z nim stan zapalny są jednymi z czynników predysponujących do rozwoju choroby Alzheimera zaczęto więcej uwagi poświęcać tym witaminom. Rosnąca liczba osób obciążonych tą zagrażającą życiu chorobą oraz brak leków ukierunkowały badania na poszukiwanie strategii prewencyjnych czy też wdrożenie wczesnych procedur pozwalających zapobiec ewentualnemu rozwojowi choroby. Coraz więcej dowodów wskazuje na ochronną rolę witaminy C w kontekście czynników związanych z patogenezą choroby Alzheimera. Mianowicie, główne mechanizmy związane z neuroprotekcją witaminy C obejmują aktywność przeciw wolnorodnikową, modulację neurozapalenia, czy hamowanie fibrylacji peptydu β amyloidu [30].

Sugeruje się, że witamina C odgrywa istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera poprzez bezpośrednią neuroprotekcję przed stresem oksydacyjnym. Witamina C jest pierwszą linią obrony antyoksydacyjnej, neutralizującą reaktywność wolnych rodników tlenowych, promując regenerację endogennych antyoksydantów takich jak GSH, katalaza, witamina E.

W ostatnich latach znacząco wzrosła popularność witaminy D w kontekście jej działania nie tylko w przypadku utrzymania prawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej, ale także korzystnego wpływu na układ kostno-szkieletowy, układ immunologiczny czy układ sercowo-naczyniowy. Czy równie zbawienny wpływ witaminy D zauważono w przypadku choroby Alzheimera? W pierwszej kolejności zbadano potencjalny wpływ suplementacji witaminą D na linię komórkową neuronów SH-SY5Y poddaną działaniu amyloidu β42. Inkubacja witaminy D (kalcytriolu lub kalcydiolu) z komórkami SH-SY5Y eksponowanymi na amyloid β42 spowodowała znaczący, zależny od dawki wzrost apoptozy i autofagii, sugerując, że witamina D może mieć potencjalnie szkodliwy wpływ na komórki neuronalne narażone na amyloid β42. Wyniki badań myszy, którym podawano witaminę D, wskazywały na gorsze funkcje poznawcze u zwierząt. Zatem, nadmierna suplementacja witaminy D może nasilać neurodegenerację w chorobie Alzheimera. Zatem, zawsze przed rozpoczęciem suplementacji należy zbadać stężenie witaminy D i przyjmować ją zgodnie z zaleceniami lekarza, a nie na własną rękę.

Witamina E, podobnie jak witamina C, jest bardzo silnym antyoksydantem, który wykazuje dobroczynne działanie na cały organizm. Nazywana jest witaminą młodości i płodności. Zwłaszcza dobrze poznane i wykorzystywane jest jej działanie w kosmetyce. Warto zatem sprawdzić jaki może mieć wpływ na przebieg choroby Alzheimera.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że witamina E zmniejsza szkodliwe działanie βamyloidu i poprawia funkcje poznawcze u gryzoni. Chociaż idealny czas działania antyoksydantów nie jest dokładnie znany, to badania pokazują, że antyoksydanty mają wpływ na demencję w jej wczesnych stadiach [31]. Działanie neuroprotekcyjne witaminy E zostało potwierdzone w kilku badaniach eksperymentalnych, w których stwierdzono, że zapobiega ona indukowanemu przez βamyloid uszkodzeniu i śmierci komórek w hipokampie szczura, a także spowalnia progresję upośledzenia neurologicznego u transgenicznych myszy. Suplementacja witaminy E zwiększa ilość komórek naturalnych zabójców (natural killers) u osób starszych, co zostało wykazane w badaniach u ludzi. W badaniu Rotterdam z udziałem 5 395 osób w wieku 55 lat lub starszych wykazano, że uczestnicy z najwyższą zawartością witaminy E w diecie mieli znacząco zmniejszone ryzyko demencji. Dlatego też sugeruje się, aby starsi dorośli spożywali więcej pokarmów bogatych w witaminę E lub przyjmowali doustne suplementy witaminy E, aby zapobiec rozwojowi demencji [32].

Nie tylko suplementacja witamin chroni komórki neuronalne przed obumieraniem. Bardzo obiecująca i wszechstronna w swym działaniu wydaje się być betulina pozyskiwana z kory brzozy. Została znaleziona w ponad 200 różnych gatunkach roślin, m.in. w korze leszczyny, grabu czy olchy, a przede wszystkim w korze brzozy. Występuje w niej w postaci kryształków załamujących światło tak, że nadaje to korze charakterystyczną białą barwę. Betulinę pozyskuje się głównie z kory brzozy, w której jest jej najwięcej. Ekstrakty zawierają 70-80% betuliny w zależności od gatunku brzozy [33].

W badaniach wykazano wielokierunkowe działanie betuliny w tym działanie przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne, przeciwwirusowe, przeciwpasożytnicze czy hepatoprotekcyjne. Betulina hamuje proliferację komórek czerniaka, a także komórek raka jelita grubego, raka piersi oraz raka płuc, powodując głównie wzrost przepuszczalności błon mitochondrialnych. Wykazuje także działanie na komórki białaczkowe (Jurkat), raka szyjki macicy (HeLa) i raka płuc (A549) poprzez wpływ na funkcję błon komórkowych. Betulina hamuje także ekspresję białka szoku termicznego Hsp90, które odpowiada m.in. za lekooporność wielu komórek nowotworowych [34].

Betulina, nawet podawana w niskiej dawce, stymulowała w wątrobie gryzoni aktywność enzymów antyoksydacyjnych, w tym głównie dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) oraz peroksydazy glutationowej (GPx) [35] oraz powodowała wzrost syntezy TNF-α, cytokiny o działaniu prozapalnym i przeciwnowotworowym.

Hamujące działanie betuliny potwierdzono także w stosunku do wirusa opryszczki (łac. Herpes simplex virus) typu 1 (HSV-1) oraz typu 2 (HSV-2) [36].

Działanie ochronne betuliny na komórki wątroby polega na wiązaniu przez nią związku toksycznego, co wykazano na linii ludzkich hepatocytów HepG2 potraktowanych chlorkiem kadmu. Ponadto betulina najprawdopodobniej indukuje syntezę białek działających ochronnie na komórki wątroby. Hamuje także apoptozę hepatocytów na drodze zależnej od reakcji Fas/FasL [37].

Działanie neuroprotekcyjne

W badaniu na zwierzęcym modelu choroby Alzheimera indukowanej podaniem chlorku aluminium wykazano neuroprotekcyjny wpływ betuliny podawanej w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg m.c.) poprzez zmniejszenie stężenia prekursorów β-amyloidu, białka Aβ1-42, a także APLP i TNF-α w hipokampach szczurów. Zwierzęta poddane leczeniu wykazywały poprawę funkcji motorycznych oraz pamięci kognitywnej [38]. W hipokampach zwierząt, miejscu w mózgu odpowiedzialnym m.in. za pamięć, obserwowano także obniżenie stężenia prekursorów białek odpowiedzialnych za powstawanie splątków neurofibrylarnych białka tau czy płytek β-amyloidu. Betulina obniżyła także stężenie cytokin prozapalnych. Jest to o tyle istotne odkrycie, że cały naukowy świat ściga się, aby wynaleźć skuteczny lek przeciwko chorobie Alzheimera, która jak wynika z danych epidemiologicznych rozpowszechnia się w ogromnym tempie.

W badaniach in vitro na komórkach linii ludzkiej neuroblastomy SHSY-5Y obserwowano także protekcyjne działanie związku. Betulina dodana do hodowli przed lub łącznie z neurotoksyną chroniła komórki przed jej działaniem.

Można zatem stwierdzić, że betulina wykazuje działanie neuroprotekcyjne.

Na rynku farmaceutycznym od co najmniej 1,5 roku dostępny jest preparat – suplement diety zawierający w swym składzie betulinę. BetulaForte, bo o nim mowa, zawiera 50 mg czystej betuliny w jednej kapsułce. Polecana jest osobom mającym problemy z pamięcią, koncentracją. Także wszystkim tym, którzy chcą zadbać o swoje komórki mózgowe i uchronić je przed zniszczeniem. Preparat polecany jest także dla dzieci od 12 roku życia. Co ważne, betulina nie wchodzi w interakcje z większością leków stosowanych przez osoby starsze. Zatem, betulina wykazuje właściwości neuroprotekcyjne poprzez obniżanie stężenia białek uważanych za czynniki odpowiedzialne za wywoływanie objawów choroby Alzheimera a także poprzez swoje działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne.

W chorobach neurozwyrodnieniowych ważne jest prawidłowe odżywianie, suplementacja witamin oraz betuliny. Oczywiście do każdej suplementacji należy podchodzić z rozwagą i przed jej rozpoczęciem skonsultować się z odpowiednim specjalistą.