Nie istnieje pojedyncze badanie, które jednoznacznie potwierdza lub wyklucza celiakię⁴. Badania genetyczne mają znaczenie w określeniu predyspozycji pacjenta do rozwoju celiakii i mogą ją ewentualnie wykluczyć. Choroba trzewna została powiązana z polimorfizmami genów kodujących białka głównego układu zgodności tkankowej klasy II (HLA), który występuje na komórkach prezentujących antygeny. Genotypy HLA-DQ2 i HLA-DQ8 zostały powiązane z predyspozycją do celiakii, a ich obecność stwierdza się u 98–99% chorych8. Szacuje się, że 30–40% zdrowych osób również posiada ryzykowne allele HLA-DQ2 i DQ8, a mimo to choroba się u nich nigdy nie rozwinie. Ma to prawdopodobnie związek z istotnym wpływem czynników środowiskowych (m.in. dysbioz jelitowych) i/lub obecnością dodatkowych predyspozycji genetycznych⁹.

Istotną rolę w rozpoznaniu celiakii i kontroli diety bezglutenowej pełni oznaczenie specyficznych przeciwciał w klasie A (IgA) w surowicy. Pierwszymi przeciwciałami stosowanymi w diagnostyce były przeciwciała przeciwko gliadynie (anty-AGA), jednak z uwagi na ich niską czułość (zdolność do wykrywania osób chorych) i specyficzność diagnostyczną (zdolność do wykluczania osób chorych) nie są one zalecane w diagnostyce celiakii. W praktyce najlepszym wyborem jest ocena stężenia przeciwciał przeciwko tTG2 (anti-tTG2) z jednoczesnym pomiarem całkowitego IgA w surowicy, w celu wykluczenia jego niedoborów. Niedobory IgA są częste u osób z celiakią. Jeśli takowe istnieją, przeciwciała anty-tTG2 ocenia się w klasie G (IgG). Oznaczanie anty-tTG2 ma wysoką czułość i specyficzność, dlatego to badanie jest stosowane jako badanie skriningowe. U osób z niedoborami IgA najwyższą czułość i specyficzność ma oznaczanie IgG przeciwko deaminowanej gliadynie (anty-DGP) i powinno być stosowane jako skrining w tej grupie pacjentów. IgA przeciwko endomysium (anty-EMA) są specyficzne w 98% dla chorych z aktywną celiakią i powinny być stosowane w drugiej kolejności (po anty-tTG2) w celu potwierdzenia diagnozy¹⁰.

Wspólną cechą wymienionych przeciwciał jest to, że ich wytwarzanie jest zależne od spożycia glutenu, a ich poziom spada na diecie bezglutenowej. Dlatego istotne jest, aby przed diagnostyką celiakii przeprowadzić z pacjentem dokładny wywiad żywieniowy dotyczący częstości spożycia glutenu, a także spytać o przyjmowane leki immunosupresyjne lub inne terapie obniżające odporność. Należy mieć też na uwadze, że badania serologiczne używane w diagnostyce celiakii mają pewne ograniczenia. Nie ma międzynarodowego standardu pozwalającego na ujednolicenie oznaczeń w różnych laboratoriach, dlatego po diagnozie przy monitorowaniu chorego powinno się korzystać z badań wykonywanych w tym samym laboratorium i tą samą metodą, gdyż porównywanie badań z różnych laboratoriów jest czasami niemożliwe⁶.

Wciąż “złotym standardem” diagnostycznym pozwalającym na ostateczne potwierdzenie celiakii pozostaje biopsja jelita i ocena zmian histologicznych według skali Marsha. Obecność zmian typu 2 lub 3 potwierdza celiakię. Biopsja może być pominięta, kiedy u pacjenta jednocześnie stwierdza się następujące warunki:

• objawy wskazujące na celiakię,
• poziom IgA anty-tTG2 10 razy powyżej normy,
• obecność przeciwciał anty-EMA,
• obecność markerów genetycznych HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ86.

Aktualny algorytm diagnostyczny z 2012 roku opracowany przez ESPGHAN (ang. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) kładzie nacisk na diagnostykę serologiczną i obejmuje dwie sytuacje kliniczne. Pierwszy algorytm jest stosowany u dzieci i młodzieży z objawami sugerującymi celiakię i istnieje w nim możliwość pominięcia biopsji jelita. Rozpoczyna się od badania przeciwciał anty-tTG2. Drugi algorytm jest rekomendowany u dzieci i młodzieży bez objawów sugerujących celiakię, ale będących w grupie ryzyka, tj. posiadających krewnych pierwszego stopnia chorych na celiakię, chorujących na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, cukrzycę typu I, zespół Downa, zespół Turnera, zespół Williamsa, nefropatię IgA, niedobór IgA, autoimmunologiczne choroby tarczycy i wątroby. Taki algorytm rozpoczyna się od badania predyspozycji genetycznych⁶.

Celiakia powinna być różnicowana z innymi chorobami układu pokarmowego, jak zespół jelita nadwrażliwego (IBS) czy choroby zapalne jelit (IBD)⁴. Badania pomocnicze, które są wykonane przy rozpoznaniu celiakii, to: morfologia, OB, białko C-reaktywne, parametry oceniające gospodarkę żelazową, poziom witamin D, B12 i kwasu foliowego, poziom aminotransferaz (w celiakii może wystąpić ich wzrost), albuminy (hipoalbuminemia może świadczyć o utracie białka przez jelita). Aby ocenić utratę białka i pośrednio przepuszczalność bariery jelitowej, można zlecić badanie poziomu α-1-antytrypsyny w kale^{4, 11}. Warto również rozważyć badanie genetyczne oceniające występowanie polimorfizmów związanych z metabolizmem mikroskładników (np. gen MTHFR), gdyż chorzy z celiakią z niekorzystnymi wariantami genów mogą być bardziej narażeni na ich niedobory.

U osób z celiakią często współwystępują inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym. Z uwagi na to można monitorować pacjenta pod kątem cukrzycy typu I, chorób tarczycy, wątroby i tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym. W takiej sytuacji pomocne może być oznaczanie zonuliny, ponieważ jest ona markerem chorób związanych ze zwiększoną przepuszczalnością jelit, a takimi są choroby autoimmunologiczne¹¹.

Tabela 1. Porównanie chorób glutenozależnych.

Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę

Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę (w tym gluten) występuje u 2–9% dzieci i u 0,5–3% dorosłych¹². Nadwrażliwość alergiczna na pszenicę zachodzi z udziałem układu odpornościowego w mechanizmie IgE-zależnym lub IgE-niezależnym. Pierwsza jest reakcją natychmiastową i jest łatwa do zdiagnozowania na podstawie samych objawów, ponieważ objawy występują sekundy, minuty po spożyciu pszenicy. Objawy mogą obejmować układ pokarmowy, oddechowy, skórę i w rzadkich przypadkach prowadzić do wstrząsu anafilaktycznego. Diagnostyka nadwrażliwości alergicznej IgE-zależnej na pszenicę opiera się o testy skórne punktowe (ang. prick tests), płatkowe (ang. patch tests) oraz pomiar w surowicy specyficznych IgE (sIgE). Jednak testy te charakteryzują się bardzo niską wartością predykcyjną w rozpoznawaniu chorób. Obecność w surowicy sIgE przeciwko białkom pszenicy może wskazywać jedynie na uczulenie komórek odpornościowych, a nie na występowanie alergii. Tak niską czułość badań można tłumaczyć m.in. tym, że komercyjne testy wykorzystują w większości mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie białek pszenicy. „Złotym standardem” pozostają testy prowokacji, ale są one obciążające i niebezpieczne dla pacjenta^{13, 14}.

Jeszcze większych problemów diagnostycznych przysparzają reakcje IgE-niezależne. Zjawisko to zostało dobrze opisane w pediatrii jako enteropatia indukowana białkami pokarmowymi. Prawdopodobnie u dorosłych zjawisko to jest równie częste, jednak nieoszacowane. Diagnostyka laboratoryjna jest praktycznie niedostępna. Dlatego praktykowane są głównie test prowokacji i obserwacje na podstawie eliminacji glutenu¹⁵.

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten

Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten (NCGS, ang. Non-Coeliac Gluten Sensitivity), nazywana również nietolerancją glutenu, jest diagnozowana u osób, u których nie stwierdza się ani alergii na pszenicę, ani celiakii, a eliminacja z diety glutenu łagodzi u tych osób objawy. Obecnie brak markerów diagnostycznych dla NCGS, co znaczenie utrudnia diagnozę i oszacowanie skali zjawiska. Jednak podejrzewa się, że może ono być znacznie częstsze niż celiakia. Wykazano, że gastroenterolodzy w 44% nie są w stanie postawić jednoznacznej diagnozy NCGS. Celiakia i NCGS nie są odróżnialne na podstawie objawów. Warto też podkreślić, że u osób z NCGS – w przeciwieństwie do chorych z celiakią – nie obserwuje się zmian histopatologicznych w biopsji jelita, a niedobory mikroskładników są rzadkością¹⁶.

Pierwszym krokiem w diagnostyce powinno być wykluczenie celiakii oraz alergii na pszenicę. Drugim etapem jest przejście pacjenta na dietę bezglutenową na co najmniej 6 tygodni i monitorowanie objawów przez pacjenta. Jeśli pacjent nie odpowiada na dietę bezglutenową, NCGS zostaje wykluczona^{12, 16}.

Trudności w rozpoznaniu wynikają z nie do końca jasnej patofizjologii NCGS. Postuluje się, że zaburzenia immunologiczne mediujące NCGS są raczej związane z nieswoistą odpornością (w celiakii dominuje odpowiedź swoista). Jednak nie wyjaśnia to, dlaczego u części pacjentów z NCGS stwierdza się podwyższony poziom IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowym frakcjom zbóż^{12, 16}.

W inicjowaniu objawów NCGS, poza glutenem, mogą brać udział inhibitory alfa-amylazy i trypsyny znajdujące się w pszenicy, które aktywują komórki układu odpornościowego do uwalniania cytokin prozapalnych¹⁷. W podobny sposób może zachowywać się aglutynina zarodka pszenicy¹⁸. W ostatnim czasie rozważa się także udział niebiałkowych komponentów pszenicy, które mogą odpowiadać za objawy NCGS, tj. FODMAPs. Obraz kliniczny NCGS bardzo często pokrywa się z IBS, co może częściowo tłumaczyć odpowiedź na dietę o niskiej zawartości FODMAPs. Dlatego istotne przy wykluczaniu NCGS może być wprowadzenie u pacjenta diety o niskiej zawartości FODMAPs i obserwacja jego objawów¹⁹. Innymi istotnymi cechami odróżniającymi NCGS od IBS jest występowanie w pierwszym przypadku objawów pozajelitowych oraz zauważanie przez pacjenta wyraźnego związku pomiędzy spożyciem glutenu a wystąpieniem objawów²⁰.

Choć obecnie brak specyficznych markerów laboratoryjnych dla NCGS, istnieje wiele badań wskazujących na to, że niektóre parametry mogą być pomocne przy postawieniu rozpoznania. U chorych z NCGS wykazano podwyższony poziom IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowym frakcjom zbóż oraz zonuliny¹⁶. Specyficzne pokarmowo IgG przeciw gliadynie lub innym białkom pszenicy stwierdza się także w IBS. Może to wskazywać nadwrażliwość białka pszenicy, a eliminacja w oparciu o wynik może być skuteczna w łagodzeniu objawów IBS²¹. Dlatego wskazówką przy diagnozowaniu pacjentów NCGS może być wykonanie oznaczenia obecności specyficznych IgG w kierunku nieglutenowych frakcji białek zbóż. Pomiar taki może zwiększyć czułość i specyficzność badań serologicznych w kierunku chorób glutenozależnych²². Dodatkowo istnieją dowody wskazujące na to, że u osób z NCGS pewną rolę mogą odgrywać polimorfizmy HLA-DQ2 i DQ8. Są one w tej grupie wyższe niż w ogólnej populacji, jednak niższe niż u osób z celiakią¹⁶.

Podsumowując, obecne rekomendacje pozwalają stwierdzić NCGS, kiedy:

• została wykluczona celiakia i alergia na pszenicę,
• stwierdza się brak zmian w biopsji jelita,
• objawy ustępują na diecie bezglutenowej i wracają po teście prowokacji¹².

Ponadto przy postawieniu diagnozy można skorzystać z innych badań laboratoryjnych, jak oznaczenie IgG przeciwko gliadynie i nieglutenowych frakcji białek pszenicy.

Mikroflora jelitowa a gluten

Rośnie ilość badań podkreślających rolę mikroflory jelitowej w patomechanizmie celiakii i NCGS. Obecnie dieta bezglutenowa jest jedną z najczęściej stosowanych diet na świecie i nie zawsze jej stosowanie wynika z zaleceń medycznych. Stosując nieprawidłowo zbilansowaną dietę bezglutenową, pacjent może być narażony na niedobór mikroskładników oraz błonnika. Ten ostatni pełni szczególną rolę w utrzymaniu prawidłowej mikroflory jelitowej, która wykorzystuje go jako substrat do produkcji m.in. maślanu. Wykazano, że dieta bezglutenowa powoduje redukcję korzystnych bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium, co może prowadzić do dysbioz jelitowych²⁰. Dlatego pacjenci na diecie bezglutenowej niebędący pod opieką wykwalifikowanego dietetyka są szczególnie narażeni na występowanie dysbioz jelitowych. Ponadto badania wykazały, że zespół przerostu bakteryjnego w jelicie cienkim (SIBO) współistnieje u dużej części osób z celiakią, u których objawy ze strony przewodu pokarmowego nie ustępują na diecie bezglutenowej²³.

Podsumowanie

Choroby glutenozależne są rosnącym problemem zdrowotnym na świecie. W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu patofizjologii i rozwoju badań diagnostycznych w kierunki celiakii. Chociaż narzędzia diagnostyczne do rozpoznania alergicznej nadwrażliwości na pszenicę są wciąż niedoskonałe, jednak szybkość wystąpienia objawów po kontakcie z alergenem pozwala ją odróżnić od innych chorób glutenozależnych. Największym wyzwaniem diagnostycznym pozostaje NCGS, z uwagi na niejasny patomechanizm choroby. Obecnie istnieje możliwość skorzystania z dodatkowych narzędzi diagnostycznych pozwalających na rozpoznanie osób czerpiących korzyści z eliminacji glutenu z diety. Przydatne może być oznaczanie przeciwciał przeciwko nieglutenowym frakcjom zbóż oraz diagnostyka dysbioz jelitowych.

WIĘCEJ O DIECIE BEZGLUTENOWEJ W ARTYKUŁACH:

• Ryzykowne geny w celiakii (nr 5/2016)
• Monitorowanie diety bezglutenowej (nr 13/2017)
• Dieta bezglutenowa - moda czy konieczność (nr 2/2015)
• Reakcje krzyżowe w celiakii (nr 2/2015)
• Współwystępowanie celiakii i choroby Hashimoto (nr 2/2015)
• Gluten w diecie dzieci i niemowląt a ryzyko celiakii (nr 7/2016)
• Nie tylko dietoterapia - psychologiczne aspekty celiakii (nr 2/2015)