Skutki uboczne terapii

Efekty uboczne sterydoterapii często zależą od wielkości dawki czy reakcji indywidualnej pacjenta, a także czasu leczenia.

Choroby kardiometaboliczne

Choroby kardiometaboliczne (na przykład otyłość centralna, cukrzyca typu II, cukrzyca typu I, zespół metaboliczny i stan przedcukrzycowy) są związane z podwyższeniem stężenia glikokortykoidów¹. Stosowanie kortykosteroidów związane jest z hiperglikemią, a ich wysokie dawki wpływają na zwiększenie insulinooporności u pacjentów z cukrzycą już istniejącą i nowo nabytą². Wpływ stosowania kortykosteroidów na poziom glukozy obserwowany jest w ciągu kilku godzin po ekspozycji na działanie sterydów i wydaje się zależny od dawki². Badanie populacyjne przeprowadzone na grupie ponad 11 000 pacjentów wykazało, że ryzyko wystąpienia hiperglikemii znacznie wzrosło wraz ze zwiększeniem dobowej dawki sterydów¹³. Wydaje się, że mają również większy wpływ na stężenie glukozy poposiłkowej w porównaniu z poziomem glukozy na czczo². Indukowana sterydami hiperglikemia poprawia się w miarę zmniejszania dawek i zwykle ustępuje po przerwaniu terapii sterydami, ale u niektórych pacjentów może rozwinąć się przewlekła cukrzyca².

Osteoporoza

Glikokortykosteroidy stymulują aktywność osteoklastów (pierwsze 6–12 miesięcy terapii), a następnie hamują proces kościotworzenia poprzez zmniejszanie aktywności osteoblastów w szpiku kostnym, zmniejszając ich funkcje i długość życia oraz promując apoptozę osteoblastów i osteocytów². Metaanaliza ponad 80 badań wykazała, że przyjmowanie więcej niż 5 mg prednizonu (lub ekwiwalentu) dziennie wiąże się ze znaczącym zmniejszeniem gęstości kości (BMD) i zwiększeniem ryzyka złamań w ciągu 3 do 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii niezależnie od wieku pacjenta¹¹. Osteonekroza (martwica kości) rozwija się 9–40% dorosłych pacjentów długotrwale przyjmujących sterydy; może rozwinąć się w wyniku terapii ogólnoustrojowej lub w wyniku iniekcji dostawowych, nawet w przypadku wystąpienia osteoporozy posterydowej².

Wzrost masy ciała

Sterydoterapia bardzo często powoduje wzrost masy ciała i redystrybucję tkanki tłuszczowej skutkującą cechami zespołu Cushinga (otyłość brzuszna, nagromadzenie tkanki tłuszczowej na twarzy i wokół szyi, szczupłe kończyny). Zwiększenie masy ciała jest najczęściej zgłaszanym efektem ubocznym terapii sterydami². Cechy zespołu Cushinga mogą rozwinąć się w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a ryzyko wystąpienia tych skutków ubocznych wydaje się zależne od dawki i czasu trwania leczenia. W badaniu Fardeta i wsp. wykazano, że wystąpienie cech zespołu Cushinga wynosiło 61% w ciągu 3 miesięcy leczenia i 70% w ciągu 12 miesięcy leczenia. Badanie przeprowadzono wśród 88 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę początkową prednizonu większą niż 20 mg. Ryzyko wystąpienia tych komplikacji było wyższe wśród młodszych osób, o wyższej początkowej wartości BMI i o wyższym początkowym spożyciu kilokalorii (więcej niż 30 kcal/kilogram masy ciała dziennie)¹².

Zaćma i jaskra

Wśród pacjentów stosujących glikokortykosteroidy wzrasta ryzyko zaćmy i jaskry. Ryzyko to wydaje się zależne od dawki. Kortykosteroidy mogą zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe, prowadząc do utraty pola widzenia, uszkodzenia tarczy nerwu wzrokowego i zaniku nerwu wzrokowego. Po przerwaniu terapii wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego często ustępuje w ciągu kilku tygodni, ale wynikające z tego uszkodzenie nerwu wzrokowego jest często trwałe².

Problemy skórne

Kortykosteroidy powodują zmiany atroficzne skóry, które mogą prowadzić do jej ścieńczenia, plamicy i wystąpienia nieodwracalnych rozstępów.

Innym powszechnym i potencjalnie poważnym skutkiem ubocznym ogólnoustrojowego przyjmowania sterydów jest upośledzenie procesu gojenia się ran. Kortykosteroidy zakłócają naturalny proces gojenia ran, hamując naciek leukocytów i makrofagów, zmniejszając syntezę kolagenu i gojenie ran oraz zmniejszając ekspresję czynnika wzrostu keratynocytów po urazach skóry².

Dolegliwości przewodu pokarmowego

Terapia sterydami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia błony śluzowej żołądka, tworzenia się wrzodów wraz z perforacją i krwotokiem, niestrawności, wzdęć brzucha i owrzodzeń przełyku². Ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej z powodu samych kortykosteroidów jest niskie, ale znacznie wzrasta, gdy środki te są stosowane w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi¹⁴.

Ostre zapalenie trzustki również uważane jest za skutek uboczny takiej terapii². W szwedzkim badaniu populacyjnym wykazano zwiększone ryzyko ostrego zapalenia trzustki¹⁵, jednak inne dowody wskazują, że procesy chorobowe, dla których przepisywana jest terapia sterydami (zwłaszcza toczeń rumieniowaty układowy), mogą być bardziej prawdopodobnymi przyczynami zapalenia trzustki niż stosowanie glikokortykosteroidów¹⁶.

Choroby sercowo-naczyniowe i dyslipidemia

Przyjmowanie glikokortykosteroidów jest związane z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia, hiperglikemii i otyłości². Badanie populacyjne porównujące 68,781 osób przyjmujących sterydy z 82,202 osobami, które ich nie zażywały, wykazało, że odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych był wyższy wśród pacjentów przyjmujących wspomniane leki. Co ciekawe, ryzyko to nie było podwyższone wśród pacjentów przyjmujących mniej niż 7,5 mg prednizonu dziennie¹⁷.

Z kolei w badaniu retrospektywnym Souvereina i wsp. wykazano, że stosowanie glikokortykosteroidów wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem niewydolności serca, ale nie z niedokrwiennym udarem lub przejściowym atakiem niedokrwiennym (TIA)¹⁸.

Wnioski z badań nad związkiem między stosowaniem sterydów a dyslipidemią są sprzeczne. Wyniki badań klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały, że dawki prednizonu > 10 mg/dobę wiążą się z wystąpieniem hiperlipidemii^{19, 20}, podczas gdy inne badanie przeprowadzone wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazało negatywnego wpływu prednizonu na lipidy w surowicy²¹. Co ciekawe, wyniki badania przeprowadzonego wśród 15 004 uczestników Trzeciego Narodowego Badania Zdrowia i Żywienia sugerują, że stosowanie wspomnianych leków może mieć korzystny wpływ na lipidy u osób dorosłych w wieku ≥ 60 lat²².

Miopatia

Kortykosteroidy wpływają bezpośrednio na katabolizm mięśni szkieletowych, co może doprowadzić do zmniejszenia syntezy białek mięśniowych i tym samym do osłabienia mięśni. Miopatia rozwija się w ciągu kilku tygodni od czasu zastosowania sterydów².

Zaburzenia psychiatryczne i poznawcze

Stosowanie GC może prowadzić do szerokiego zakresu zaburzeń psychiatrycznych i poznawczych, w tym upośledzenia pamięci, pobudzenia, lęku, strachu, hipomanii, bezsenności, rozdrażnienia, letargu, podatności na zaburzenia nastroju, a nawet psychozy. Efekty uboczne mogą pojawić się już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami i wydają się zależne od dawki i czasu trwania terapii. Zaobserwowano również problemy z pamięcią². 

Immunosupresja

Mechanizmy, za pomocą których kortykosteroidy wyciszają układ immunologiczny i zmniejszają proces zapalny, mogą predysponować do rozwoju infekcji. Pacjenci stosujący sterydy wydają się szczególnie podatni na inwazyjne zakażenia grzybicze i wirusowe².

Zalecenia żywieniowe

Nie ma aktualnych zaleceń dotyczących stylu życia i diety dla pacjentów stosujących przewlekłą sterydoterapię. Z powodu licznych skutków ubocznych zgłaszanie przyjmowania tych leków przez pacjenta w gabinecie dietetycznym powinno być bardzo istotnym czynnikiem branym pod uwagę przy komponowaniu jadłospisu i indywidualizacji zaleceń żywieniowych. W pierwszej kolejności należy dostosować leczenie żywieniowe do głównej jednostki chorobowej, z powodu której pacjent przyjmuje sterydy, dopiero później należy przemyśleć strategię żywieniową pod kątem możliwych działań niepożądanych wynikających ze sterydoterapii. Poniżej wyszczególniono aspekty, które należy rozpatrzyć.

Ćwiczenia fizyczne

Regularna aktywność fizyczna jest elementem wspierającym leczenie powikłań kardiometabolicznych oraz profilaktycznym w kontekście wystąpienia osteoporozy. Ma działanie kompensacyjne i regulacyjne w stosunku do wielu organów, włączając mięśnie, kości, wątrobę i tkankę tłuszczową. Wahania krążących glikokortykoidów mogą powodować insulinooporność, zaś regularna aktywność fizyczna poprawia wrażliwość insulinową, a także ma pozytywny wpływ na gęstość kości¹.

Regularny trening na bieżni przed i podczas dwutygodniowego leczenia sterydami poprawił utratę glikogenu, hiperinsulinemię i atrofię muskularną w niektórych mięśniach oraz poprawił wydolność²⁴.

W badaniu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów 24 miesiące dynamicznego treningu siłowego poprawiły zarówno siłę mięśni, jak i sprawność fizyczną, nie wpływając negatywnie na aktywność choroby²⁵. Umiarkowane ćwiczenia fizyczne zmniejszają również atrofię mięśni spowodowaną leczeniem sterydowym²³.

Uważa się, że zarówno trening oporowy, jak i aerobowy mają niezależne i korzystne działanie¹.

Wszystkim pacjentom przyjmujących przewlekle sterydy powinno się zalecać ćwiczenia aerobowe oraz oporowe dostosowane do stanu chorego i głównej jednostki chorobowej jako element leczniczy i profilaktyczny.

Podaż makroelementów

Podaż białka, tłuszczów i węglowodanów będzie w głównej mierze zależeć od choroby podstawowej. Ze względu na występujące osłabienie i atrofię mięśni oraz ryzyko osteoporozy w komponowaniu zaleceń żywieniowych należy nieznacznie zwiększyć podaż białka (o ile nerki chorego funkcjonują prawidłowo i nie ma konieczności drastycznego zmniejszenia spożycia białka lub choroba podstawowa nie wymaga jego ograniczenia z innych przyczyn). Z tego względu w diecie osoby przyjmującej przewlekle sterydy powinno znaleźć się chude mięso, jaja kurze, ryby czy nabiał. Tauryna występująca w mięsie, jajach i ostrygach jest aminokwasem, który reguluje odpowiedź immunologiczną, zmniejsza stres oksydacyjny i obniża poziom cytokin zapalnych i lipidóweaktywnego i innych prozapalnych mediatorów. Głównymi źródłami kwasów omega-3 są olej z kryla, olej rybny, olej z oliwek, olej z rzepaku, olej z siemienia lnianego, ryby (łosoś, tuńczyk, sardynka, śledź), ale można je także znaleźć w oleju z wiesiołka i oleju sojowym²⁶.

Ograniczenie spożywanych kilokalorii i suplementacja diety kwasem omega-3, kwasem eikozapentaenowym i kwasem dokozaheksaenowym wpływa na regulację poziomu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL-C i triglicerydów. Oprócz działania przeciwzapalnego, dodanie omega-3 w diecie chorych na stwardnienie rozsiane chroni przed wolnymi rodnikami i wspomaga zdrowie sercowo-naczyniowe poprzez obniżenie poziomu przeciwciał (anty-dsDNA), interleukin (IL-1α, IL-1β, IL-2) i TNF-α oraz regulację ciśnienia krwi²⁶.

Należy zatem zmniejszyć spożycie tłuszczów nasyconych i żywności przetworzonej oraz zwiększyć podaż tłuszczów wielonienasyconych.

Jeżeli chodzi o spożycie węglowodanów, to należy wziąć pod uwagę ryzyko insulinooporności i/lub cukrzycy związane z przyjmowaniem sterydów. Z tego względu należy przede wszystkim zadbać o jakość węglowodanów i poinstruować pacjenta o konieczności przyjmowania węglowodanów o niskim lub średnim ładunku glikemicznym. Węglowodany nie powinny pochodzić jednak ze zbóż wysoce nieoczyszczonych, o bardzo dużej zawartości błonnika (np. chleb żytni razowy), ze względu na problemy gastryczne związane z przyjmowaniem sterydów oraz problemy z wchłanianiem witamin i składników mineralnych. Dzienne spożycie błonnika powinno wynosić około 38 g dla mężczyzn i 25 g dla kobiet – w celu zmniejszenia glukozy poposiłkowej i stężenia lipidów, regulacji hiperlipidemii i obniżenia ciśnienia krwi oraz białka C-reaktywnego²⁶.

Suplementacja witaminy D₃ oraz wapnia

Suplementacja wapnia jest zalecana u wszystkich osób leczonych glikokortykoidami, ponieważ zmniejszają one wchłanianie wapnia w jelicie i zwiększają wydalanie wapnia z nerek. Sugeruje się, że osoby otrzymujące glikokortykoidy powinny przyjmować wapń na poziomie 1000 do 1500 mg/dobę i witaminę D na poziomie 800 j.m./dobę ze źródeł pokarmowych lub w postaci suplementów. Co więcej, aktywna forma witaminy D (kalcytriol) może wzmocnić wrodzoną odpowiedź immunologiczną, regulując odpowiedzi komórek T i B. Co ciekawe, niższy poziom witaminy D może być czynnikiem ryzyka wyzwolenia chorób autoimmunologicznych²⁶.

Należy zatem zadbać w diecie o podaż nabiału o średniej lub niskiej zawartości tłuszczu, ryb, w szczególności łososia, śledzia, dorsza, węgorza i makreli.

Ograniczenie sodu

Glikokortykoidy powodują hiperkalciurię. Przyjmowanie tiazydów i ograniczenie sodu ze źródeł pokarmowych zmniejszają wydalanie wapnia w moczu i mogą mieć korzystny wpływ na równowagę wapniową u pacjentów otrzymujących glikokortykoidy poprzez zmniejszenie wydalania wapnia i zwiększenie wchłaniania wapnia w jelicie. Ich wpływ na gęstość kości jest jednak niepewny²³.

Należy również pamiętać, że sterydy zwiększają ryzyko nadciśnienia, zatem podaż sodu powinna być limitowana. Warto poinstruować pacjenta o konieczności unikania przetworzonych produktów, fast foodów, słonych przekąsek, a także o ukrytych źródłach sodu, takich jak: przetwory mięsne, konserwy czy produkty kiszone.

Restrykcja kaloryczna

Dane dotyczące wpływu diety na choroby autoimmunologiczne są jeszcze niewystarczające. Udowodniono jednak, że ograniczenie spożywanych kilokalorii wywołuje szereg korzyści dla układu odpornościowego, ponieważ prowadzi również do zmian w mikrobiocie jelitowej²⁷. Ponadto przejadanie się i przyjmowanie nadmiaru kilokalorii prowadzi do otyłości oraz przewlekłego stanu zapalnego.

Należy również pamiętać, że otyłość indukowana sterydoterapią stanowi kolejny efekt uboczny. Z tego względu konieczna jest utrata masy ciała, którą można osiągnąć poprzez utrzymanie niskiego ładunku glikemicznego diety i/lub wprowadzenie niewielkiego deficytu energetycznego. Co więcej, dieta zawierająca restrykcję energetyczną oraz niski ładunek może zmniejszyć ryzyko wystąpienia cukrzycy^{28, 29}.

Spożycie witamin, składników mineralnych i przeciwutleniaczy

Witamina E, szczególnie w połączeniu z kwasami omega-3 z oleju rybiego, obniża poziom cytokin prozapalnych, IL-2, IL-4 i TNF-α. Z kolei witamina C – ważny przeciwutleniacz zapobiega stresowi oksydacyjnemu, zmniejsza stan zapalny i obniża poziom przeciwciał (anty-dsDNA, IgG), a także zapobiega powikłaniom sercowo-naczyniowym. Witaminę C można znaleźć w świeżych owocach i warzywach, w szczególności w owocach aceroli, natce pietruszki, papryce, czarnej porzeczce.

Kwas retinowy – metabolit witaminy A działa przeciwnowotworowo, hamuje limofcyty Th-17 i obniża poziom przeciwciał. Naturalnymi źródłami witaminy A są głównie marchew i dynia, ale można ją znaleźć w szpinaku, słodkim ziemniaku i wątrobie.

Warto również zwiększyć spożycie polifenoli – bioaktywnych składników, zwiększając spożycie owoców, warzyw, kakao i przypraw²⁶. Ponadto przyprawy zmniejszają zużycie przez pacjenta niepożądanej soli. Kurkumina – ze względu na swoje udokumentowane działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające, przeciwbakteryjne, hipoglikemiczne i gojące rany – powinna być stałym elementem diety osób przyjmujących sterydy, podobnie jak cynamon czy curry, posiadające wysoki potencjał przeciwoksydacyjny. Wykazano, że dobrze zbilansowana dieta, charakteryzująca się wysokim spożyciem jabłek i pomarańczy oraz innych owoców i warzyw bogatych w flawonoidy, związana jest z poziomem pożytecznych mikroorganizmów u chorych na stwardnienie rozsiane³⁰.

Warto wzbogacić dietę w selen, który ma działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne. Może być dodawany do diety pacjentów poprzez spożywanie orzechów brazylijskich, całych zbóż, jaj i ricotty²⁶.

Dieta powinna być jak najbardziej urozmaicona, a każdy posiłek powinien obfitować przede wszystkim w świeże warzywa i owoce, które – oprócz dostarczania witamin, składników mineralnych i przeciwutleniaczy – dodatkowo wspomagają dietę redukcyjną. Pacjent powinien zostać poinformowany o znaczeniu spożywania warzyw i owoców na świeżo, unikaniu soków i ich przetwarzania.

Studium przypadku

Pacjentka, lat 29, zgłosiła się do poradni dietetycznej celem redukcji zbędnych kilogramów. W wywiadzie – otyłość wisceralna, cechy zespołu Cushinga, nadciśnienie i reumatoidalne zapalenie stawów zdiagnozowane 4 lata wcześniej, wskaźnik BMI 30, wskaźnik WHR 0,90. Zgłasza dolegliwości kostno-stawowe, bóle brzucha, unika wszelkiej aktywności fizycznej.

Pacjentka przyjmowała przez 3 miesiące Encorton w dawce 25 mg dziennie ze względu na ostry rzut choroby, obecnie Encorton w dawce 5 mg dziennie i Metotreksat 15 mg raz w tygodniu. Przyjmuje również kwas foliowy, wapń oraz witaminę D3 w dawkach zaleconych przez lekarza.

Pacjentka próbowała samodzielnie zmniejszyć masę ciała oraz jeść zdrowiej, jednak bez skutku. Zalecono prowadzenie dzienniczka żywieniowego wraz z notowaniem objawów towarzyszących. Zasugerowano również badanie gęstości kości. Stwierdzono osteopenię – pacjentka otrzymała odpowiednie leczenie pod opieką reumatologa.

Na następnej wizycie przeanalizowano dzienniczek i wyszczególniono błędy dietetyczne: częste smażenie, spożywanie dużej ilości zdrowych, lecz kalorycznych produktów (orzechy, awokado, oleje – podaż tłuszczu przekraczała 50% DRP), przy jednoczesnym ograniczeniu węglowodanów. Pacjentka obawiała się produktów zbożowych, glutenu, ziemniaków, spożywając głównie posiłki białkowo-tłuszczowe o wysokiej energetyczności.

Zaproponowano dietę śródziemnomorską, odmierzanie oliwy za pomocą łyżki, zakup wagi kuchennej i kontrolowanie porcji, włączenie pełnoziarnistych produktów zbożowych, nabiału o średniej zawartości tłuszczu (ze względu na osteopenię). Przygotowano listę bezpiecznych przekąsek o energetyczności mniejszej niż 150 kcal. Przekazano kilka prostych zaleceń, jak np.: konieczność dodawania świeżych warzyw i owoców do każdego posiłku, przygotowanie potraw w piekarniku w pergaminie oraz zakup parowaru, spożywanie ryb 3 razy w tygodniu i unikanie soli. Pacjentka otrzymała dwutygodniowy jadłospis z początkowym deficytem 300 kcal dziennie. Na następnej wizycie kontrolnej zanotowano spadek wagi o jeden kilogram.

Zaproponowano konsultację z fizjoterapeutą i zwiększenie aktywności fizycznej (na początek spacery, następnie delikatne ćwiczenia wzmacniające gorset mięśniowy pod okiem fizjoterapuety). Po dwóch miesiącach diety oraz ćwiczeń aerobowych zanotowano spadek masy ciała o 5 kilogramów oraz zmniejszenie obwodu talii o 3 cm. Pacjentka zgłosiła polepszenie samopoczucia i zmniejszenie dolegliwości bólowych. Pacjentka kontynuuje zalecenia i obecnie choroba jest w remisji.

Podsumowanie

Glikokortykosteroidy powodują szereg efektów ubocznych, wśród których wymienia się choroby układu krążenia, osteoporozę, wzrost masy ciała, hiperglikemię i cukrzycę, zaćmę i jaskrę, problemy skórne, dolegliwości przewodu pokarmowego, miopatię, zaburzenia psychiatryczne i poznawcze oraz immunosupresję. Prawidłowo skomponowana dieta z uwzględnieniem aktywności fizycznej oraz odpowiedniej podaży makroelementów, witamin i składników mineralnych może okazać się pomocną strategią w zmniejszaniu natężenia efektów ubocznych, a tym samym poprawie jakości życia chorego.